1940-41: Entrato in rotta di collisione con la squadra, Lauro si dimette lasciando la carica di presidente a Gaetano Del Pezzo, che ingaggia come allenatore l'ex bandiera Vojack. Nonostante risultanti alterni ed episodi spiacevoli, a tratti drammatici, come la morte del terzino Fenoglio, il Napoli arriva 7°, a parità di punti con il Torino.

1941-42: In pieno conflitto bellico, con una città ed una società economicamente allo stremo delle forze, arriva la prima storica retrocessione in serie B. Fatale la sconfitta, all'ultima giornata di campionato, in casa del Genoa per 3-0. 23 punti totalizzati, appena 1 in meno di Atalanta e Livorno, il Napoli è 15° e scivola in serie B insieme al Modena ultimo classificato.

1942-43: Nonostante la retrocessione il tecnico Vojack resta ugualmente sulla panchina azzurra ma poi si dimette lasciando la conduzione tecnica a Pippone Innocenti. Il Napoli arriva 3° in serie B ma non fu sufficiente per tornare nella massima serie prima che la guerra interrompesse l'attività della Federazione.

1943-44: Nessun campionato disputato a causa della Guerra.

1944: Dopo l'interruzione, causata dal conflitto bellico in corso, nel 1944 furono creati a Napoli due club: la Società Sportiva Napoli, promossa dal giornalista Arturo Collana, e la Società Polisportiva Napoli, fondata dal Dott. Gigino Scuotto, nei locali del bar Pippone.

1945: I due club si fondono assumendo la denominazione di Associazione Polisportiva Napoli, di cui diviene presidente Pasquale Russo. La squadra prende parte ad un campionato regionale con Stabia, Scafatese, Frattese ed altre compagini campane.
Si gioca nel recinto dell'Orto Botanico poiché l'"Ascarelli" è stato abbattuto. Un curioso aneddoto racconta della gara contro la Salernitana: l'arbitro Stampacchia, sul punteggio di 1-1, perde le redini della gara. Si scatena una rissa che la giacchetta nera riuscirà a placare solo fingendosi morto. Strategia geniale che funzionò perfettamente.

1945-46: Si torna all'antica. Il Campionato viene diviso in un Campionato Alta Italia a 14 squadre, tutte di serie A, e un Campionato Centro Sud a 11 squadre, 4 di A e 7 di B. Con Raffaele Sansone in panchina, il Napoli vince il Campionato Centro Sud arrivando 1° davanti a Bari e Roma, e si qualifica per le finali nazionali, costituite da una Lega formata dalle prime 4 classificate dell'Alta Italia e del Centro Sud. Il Napoli chiude al 5° posto con 13 punti in 14 gare, ma comunque ottiene la promozione in serie A che torna a girone unico, ma stavolta a 20 squadre. Intanto fanno il loro ingresso in società personaggi storici come Alfonso Cuomo e, soprattutto, Egidio Musollino. Risultato finale di questa stagione: 1° nel Campionato misto A e B Centro-Sud. 5° nel Girone finale. Promosso in serie A.

1946-47: Si torna dunque al girone unico e Sansone è ancora sulla panchina azzurra. Si gioca al Vomero, allo Stadio Collana. Risultato storico da ricordare, il pareggio per 2-2 contro il grande Torino di Valentino Mazzola, Maroso, Loich e Gabetto. Il Napoli arriva 8°, a pari punti con l'Atalanta e una migliore differenza reti. Dal punto di vista societario si ritorna, da Associazione Polisportiva Napoli, alla più tradizionale denominazione sociale: "Associazione Calcio Napoli".

1947-48: Il presidente Russo, lascia la carica a Mussariello coadiuvato da Musollino. Dalla Roma arriva l'ala albanese Maim Krieziu per ben 16 milioni di Lire. Il campionato è sempre a girone unico ma per questa stagione eccezionalmente a 21 squadre. Il tecnico Sansone comincia la stagione ma, in assenza di risultati positivi, viene sostituito prima da Vecchina e poi da Sentimenti nelle vesti di allenatore-giocatore. Da centravanti giocò anche un sudamericano, Roberto La Paz, primo giocatore di colore del calcio italiano. Neppure questo funambolico "coloured" bastò ad evitare la retrocessione. A condannare gli azzurri, in uno storico Napoli-Roma con una doppietta delle sue, fu un certo Bruno Pesaola, detto "il Petisso". Fatale fu poi una sconfitta contro l'Inter, rete di Lorenzi, scaturita da un clamoroso errore dell'arbitro Bonivento, alla sua ultima direzione di gara della carriera, che annullò una rete regolarissima a La Paz. Ma l'evento determinante derivò dal presunto tentativo di corruzione nella partita vittoriosa contro il Bologna che portò la squadra azzurra al 21° posto della classifica, nonostante i 34 punti totalizzati, che sarebbero stati sufficienti per la salvezza, grazie ad una migliore differenza reti nei confronti della Salernitana 18esima. Dunque il Napoli conosce la 2ª retrocessione della sua storia.

1948-49: Alla guida della società c'è Egidio Musollino affiancato da Scuotto e Cuomo. Alla guida tecnica della squadra, invece, viene chiamato "farfallino" Borel, grande ex giocatore della Juventus. Dopo 225 gare lascia anche un altro grande "Cherry" Sentimenti. La squadra non carbura e a Borel subentra Gigino De Manes il quale, a sua volta, viene poi sostituito da Mosele. I cambiamenti tuttavia non portano i risultati sperati e la stagione si conclude con un 5° posto raggiunto totalizzando 45 punti. Il capocannoniere è Renato Brighenti, fratello maggiore del più famoso Sergio. Ma si resta ancora in serie B. Nel frattempo un tragico evento scuote tutta l'Europa calcistica e non solo. Il 4 maggio 1949 l'intera squadra del "Grande Torino", vincitore dei 5 scudetti assegnati nelle ultime 5 stagioni, muore nel tragico incidente aereo di Superga.

1949-50: Per centrare la promozione Musollino si affida ad Eraldo Monzeglio, ex tecnico della Pro Sesto. Lascia Pretto, quattordici stagioni e 224 partite in azzurro, che si trasferisce in Bolivia. Torna invece Gramaglia. Il Napoli parte molto bene. A cavallo di Natale sono ben 11 i risultati utili consecutivi. Il finale di torneo è ancora più strepitoso e gli azzurri superano anche l'Udinese piazzandosi al 1° posto. Suprina superbo capocannoniere con 15 reti. Il Napoli torna di nuovo serie A.